Resistenzmutationen in der Delta-Variante von SARS-CoV-2 nach Anwendung von Sotrovimab

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Abbildung 1. Abbildung 1. SARS-CoV-2 Dynamik der Viruslast und Erwerb von Resistenzmutationen nach Sotrovimab-Behandlung.

Der Erwerb von Mutationen, die ein hohes Maß an Resistenz gegen Sotrovimab verleihen, und die Dynamik der Viruslast des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) wurden gezeigt. Tafel A zeigt die N-terminale Domäne (NTD), die Rezeptorbindungsdomäne (RBD), die Rezeptorbindungsdomäne (RBM) des SARS-CoV-2-Spike-Proteins und die Proteinsequenz und Mutationskoordinaten, die in der RBD des Spike-Proteins erhalten wurden nach Sotrofimab-Behandlung. Wir fanden fünf Mutationen (S: E340K/A/V und S: P337L/T), von denen berichtet wurde, dass sie die Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab um die Faktoren 297, 100, 200, 192 bzw. 10 verringern.^1,5 Tafel B zeigt die globale relative Entwicklung von Proben-Subisolaten der SARS-CoV-2-Delta-Variante, einer besorgniserregenden Variante, mit der geografischen Region der angegebenen Sequenzen im äußeren Ring. Panel C zeigt die Ergebnisse von vier SARS-CoV-2-infizierten Patienten, die Sotrofimb erhielten. Die Erfassung und das Auslesen von Wiederholungsmutationen, die hohe Resistenzniveaus gegen Sotrovimab und SARS-CoV-2-Belastung an jedem Probenahmepunkt verleihen, werden gezeigt. Sternchen kennzeichnen zwei Probenahmezeitpunkte, an denen das hochwertige SARS-CoV-2-Genom nicht wiederhergestellt werden konnte (bei Patient R002 an Tag 7 und bei Patient R004 an Tag 19) und potenzielle Resistenzmutationen nicht nachgewiesen werden konnten. Alle Patienten, die Resistenzmutationen entwickelten (Patienten R001 bis R004), wurden während der Probenahmezeiträume ins Krankenhaus eingeliefert.

Sotrovimab ist ein monoklonaler Antikörper, der im Rahmen einer Notfalllizenz zur Behandlung von Patienten erhältlich ist, bei denen das Risiko einer schweren Erkrankung mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) besteht.¹ Es wird angenommen, dass Sotrofimab alle SARPs neutralisiert, einschließlich des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), indem es an ein hochkonserviertes Epitop innerhalb der Rezeptorbindungsdomäne bindet.² Die Verwendung von SARS-CoV-2-spezifischen monoklonalen Antikörpern zum Angriff auf ein einzelnes virales Epitop erfordert jedoch Vorsicht aufgrund des Risikos einer schnellen Entwicklung von Mutationen, die nach Exposition gegenüber diesen Antikörpern Resistenz verleihen.^2-4 Mutationen an den Positionen S: E340K/A/V und S: P337L/T (Abbildung 1a) wurden mit einer Verringerung der Neutralisation durch Sotrovimab um den Faktor 100 bis 297 in Verbindung gebracht.⁵

Wir überprüften die ersten 100 aufeinanderfolgenden Patienten, die Sotrofimab in Gesundheitseinrichtungen im Western Sydney Local Health District in New South Wales, Australien, während eines Ausbruchs einer B.1.617.2-Variante (Delta) zwischen August und November 2021 erhielten (Abb. S1 im ergänzenden Anhang, verfügbar mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter NEJM.org). Wir identifizierten 8 Patienten (Patienten R001 bis R008), bei denen Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstests (RT-PCR) durchweg positiv für SARS-CoV-2 waren und deren Atemwegsproben vor und nach der Anwendung von Sotrovimab entnommen wurden. Erhältlich.

Die Genomanalyse zeigte, dass 4 dieser acht Patienten (Patienten R001 bis R004) innerhalb von 6 bis 13 Tagen nach Erhalt von Sotrofimab Mutationen in der vorgewählten Rezeptorbindungsdomäne erwarben (Abbildung 1c und Tabelle S1). Bei allen vier Patienten entwickelten sich Mutationen in S:E340, und die Ergebnisse stimmten mit denen der Covid-19 Monoclonal Antibody Efficacy Trial – Intent for Early Care (COMET-ICE) überein.² Von diesen Patienten erhaltene Kulturen blieben 23, 24, 12 bzw. 15 Tage lang positiv, nachdem sie Sotrofimab erhalten hatten (Tabelle S2). S-Häufigkeiten lesen: E340K/A/V-Mutationen im Verlauf der Infektion erhöht; Der Anteil der Viruspopulation, die S:E340K/A/V trägt, überstieg 75 % an Tag 7 bei Patient R002, an Tag 13 bei Patient R003 und an Tag 37 bei Patient R004 (Abbildung 1c und Tabelle S2). Darüber hinaus entwickelte sich bei Patient R002 an Position P337L nach Stabilisierung der S:E340K-Mutation eine Minoritätsvariante. Eine retrospektive Überprüfung von 11.841 SARS-CoV-2-Genomen in der Global Initiative to Share All Influenza Database (einer Website zum Sammeln von Virussequenzdaten) (Tabelle S3), die in New South Wales, Australien, berichtet wurde, identifizierte 4 zusätzliche Patienten mit S: E340-Mutanten . Bei einem Patienten wurde das SARS-CoV-2-Genom nach 5-tägiger Behandlung mit Sotrofimab und bei einem anderen nach 11-tägiger Behandlung nachgewiesen.

Diese Daten zeigen die Persistenz von lebensfähigem SARS-CoV-2 bei Patienten nach einer Sotrovimab-Injektion und die schnelle Entwicklung erhöhter Genmutationen, die mit einer hochgradigen Sotrovimab-Resistenz in vitro verbunden sind. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Überwachung monoklonaler Antikörper, insbesondere da Sotrovimab einer der wenigen monoklonalen Antikörper mit beibehaltener Aktivität gegen die Variante B.1.1.529 (Omicron) ist.¹ Die genetische Überwachung nach der Markteinführung von Patienten, die monoklonale Antikörper zur Behandlung einer SARS-CoV-2-Infektion erhalten, ist angesichts von SARS-CoV sinnvoll, um das Risiko eines Behandlungsversagens und der Übertragung potenziell resistenter SARS-CoV-2-Varianten im Gesundheitswesen und in der Gemeinschaft zu verringern -2 kann isoliert werden CoV-2 für bis zu 24 Tage nach der Behandlung mit Sotrofimab.

Rebecca Rockett, Ph.D.
University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australien
[email protected]

Keri Basile, MD
NSW Health Pathology, Sydney, New South Wales, Australien

Susan Maddox, MD, PhD.
Winky Fong, Ph.D.
Western Sydney Local Health District, Westmead, New South Wales, Australien

Jessica E. Agius, Ph.D.
Jessica Johnson McKinnon, Ph.D.
University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australien

Alicia Arnott, Ph.D.
NSW Health Pathology, Sydney, New South Wales, Australien

Shona Chandra, Ph.D.
Western Sydney Local Health District, Westmead, New South Wales, Australien

Miley Gal, Ph.D.
Jenny Draper, Ph.D.
Elena Martinez, Ph.D.
E. M. Sim, Ph.D.
Clemens Lee, BA
Kristen Ngo, BA
Mark Ramsberger, Ph.D.
Andrew N. Jane, Ph.D.
Qining Wang, Ph.D.
Michael Fennell, MS
Danny Ko, BA
NSW Health Pathology, Sydney, New South Wales, Australien

H. Ling Lim, MD
Nikki Gilroy, MD
Western Sydney Local Health District, Westmead, New South Wales, Australien

Matthew VN O’Sullivan, MD, Ph.D.
Sharon C-A. Chen, MD, PhD.
Jane Cook, MD, PhD.
Dominic E. Dwyer, MD
NSW Health Pathology, Sydney, New South Wales, Australien

Vitaly Senchenko, MD, PhD.
University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australien
[email protected]

Diese Nachricht wurde am 9. März 2022 auf NEJM.org gepostet.